Comedia de FX que gira en torno a Louie, un humorista divorciado, y las historias y pequeñas tramas que se desarrollan a su alrededor. La serie se basa parcialmente en la vida de su creador, Louis C.K., famoso por sus espectáculos de 'stand up' (del estilo de 'El club de la comedia').
La historia comienza con Louie (Louis C.K, 'Mal ejemplo', 'increíble pero falso', 'Down to Earth. De vuelta a la Tierra'), de 42 años y divorciado, que vive con sus dos hijas a Nueva York. Allí comienza a tener citas con mujeres con la intención de rehacer su vida. Louie es un actor y comediante que afronta las situaciones de la vida con cinismo, ironía y sobre todo mucho humor, y eso le hace enfrentarse a los problemas de una forma hilarante.
A lo largo de la serie deberá lidiar con sus responsabilidades como padre, su condición de hombre separado y gris, su extraña vida sexual y sobre todo con la sensación de que cada vez está más viejo, gordo y feo. En cada capítulo se nos muestran diferentes personas de su día a día, con sus propios problemas y sentimientos que afectarán directa o indirectamente al protagonista.