Pongo y Perdita viven felices con sus 15 cachorros y sus dueños, Roger y Anita, hasta que la malvada Cruella De Vil aparece en sus vidas. Cruella, maravillada con los cachorros, decide secuestrarlos para hacerse un precioso abrigo de piel con 101 cachorros de dálmata en total. Pero Pongo y Perdita harán todo lo posible para rescatar a todos los cachorros.
Las gemelas Susan Evers y Sharon McKendrick (interpretadas por Hayley Mills) se conocen en un campamento de verano, sin saber que son hermanas. Inicialmente, su gran parecido crea una extraña rivalidad entre ellas y continuamente se gastan bromas. Debido a los problemas que están creando en el campamento por su enemistad, las pequeñas son ...