1550. Ochenta damas se dirigen a las Indias para contraer matrimonio con los conquistadores. Ni los piratas, ni la peste, ni las penalidades pudieron con su determinación. Carlos V teme las consecuencias de las relaciones entre los nobles españoles y las mujeres indígenas en el Nuevo Mundo. El recién nombrado Adelantado de las Indias y su mujer, Mencía de Calderón (Ingrid Rubio, 'Más allá del jardín', 'Noviembre', 'La playa de los galgos'), reciben el encargo de trasladar hasta el Río de la Plata una caravana de mujeres para que contraigan matrimonio con los conquistadores. Todas zarpan con el ánimo de encontrar un buen marido y prosperar, pero en la travesía se tropiezan con todo tipo de adversidades, como la peste, los piratas o el hambre. Entre las supervivientes destacará Ana de Rojas (Clara Lago, 'La vida de Carol', 'LEX', 'El juego del ahorcado'), hija de un hidalgo arruinado por la crisis que asola Castilla. Ana se enamorará de un joven, Alonso (Álvaro Cervantes, 'Tres metros sobre el cielo'), y aprenderá a despojarse de todos los prejuicios de su clase social y de la Castilla del siglo XVI. Hugo Silva ('Los hombres de Paco', 'La princesa de Éboli') encarnará al capitán de la expedición, Hernando de Salazar.
Mencía Calderón (Rubio) tendrá que enfrentarse y sobreponerse a la muerte de su marido, el Adelantado Juan de Sanabria, e intentará cumplir por todos los medios la misión que la Corona les ha encomendado a la vez que hace frente a muchos peligros. Su primer objetivo será ganarse el respeto de De Salazar (Silva), un capitán valiente y práctico y todo un conquistador. Este verá en Mencía una fuente de irritación constante, una mujer molesta, pero también algo nuevo que le sorprende cada día. Conocedor del Nuevo Mundo, encontrará en esta misión la oportunidad que le debe la vida.
Por su parte, Ana de Rojas (Lago) no tendrá menos carácter que Mencía, si bien se caracterizará por su personalidad valiente, soñadora e inconformista, rasgos muy poco comúnes para una mujer del siglo XVI. Su amor será Alonso (Cervantes), un joven con inquietudes pero sin dedicación alguna, y el hombre de sus sueños: De Salazar.
Entre los demás personajes destacan Pelayo (Ferrán Vilajosana), un pícaro analfabeto y mujeriego pero con muy buen corazón que encuentra en Alonso a un amigo; Guadalupe o Lupe (Hiba Abouk, 'El síndrome de Ulises', 'La isla de los nominados'), una doncella sensual y vividora a la que no le importa perder su virtud por el camino, y Sancha (Ane Gabarain, 'La Comunidad', '800 balas', '7 vidas', 'Periodistas', 'Los Serrano'), tata de las doncellas, criada incansable de Mencía desde que esta fuera una niña y defensora de la virtud de las mujeres que tiene a su cargo... aunque sea reprimiéndolas y escondiéndolas de los hombres.