La serie se centra en Jessie Prescott, interpretada por Debby Ryan. Jessie es una chica de dieciocho años que vive en Texas con su padre, un estricto sargento de la Marina destinado en Nuevo México. La adolescente se rebela y decide mudarse a Nueva York para seguir sus sueños. Allí termina siendo la niñera de una rica pareja que tiene cuatro hijos: Zurie, Emma, Luke y Ravi. Además de a este nuevo trabajo, Jessie tendrá que enfrentarse en Nueva York a compañeras poco amistosas como Agatha, Darla o Angela.