Debido a los Acuerdos de Sokovia (creados en Capitán América: Civil War) y con HYDRA destruida, S.H.I.E.L.D. vuelve a trabajar con la aprobación del Gobierno. Como el mundo aún cree que Coulson está muerto, S.H.I.E.L.D. nombra oficialmente a otro director de la agencia: Jeffrey Mace, un agente con superfuerza. El equipo va tras la pista de Quake (Daisy Johnson) que ahora actúa de forma independiente buscando a Roberto Reyes (Ghost Rider). Fitz descubre un nuevo invento secreto del Dr. Radcliffe.