Cómo defender a un asesino sigue a cuatro estudiantes de derecho con una proyección de futuro muy ambiciosa. Michaela, Laurel, Wes y Patrick estudian en la Facultad de Derecho de la Costa Este, uno de los centros que dan opción a sus estudiantes a participar en casos reales y no ficticios.
A partir de ese momento, todos ellos competirán entre sí para acaparar la atención de Annalisse Dewitt (Viola Davis), una profesora y fiscal con una trayectoria profesional brillante. La incursión de estos cuatro componentes en un caso de asesinato cambiará por completo sus vidas y hará temblar hasta los cimientos de la propia universidad.
Este 'thriller', que cuenta con Shonda Rhimes (Anatomía de Grey y Scandal) como productora, está protagonizado por Viola Davis en el papel de Annalise Dewitt, Alfred Enoch como Wes Gibbins, Aja Naomi King como Michaela Pratt, Jack Falahee como Patrick Donahue y Karla Souza como Laurel Wilding, entre otros.