Una mañana cualquiera Jesse Custer, un duro reverendo de Texas, es invadido por una misteriosa entidad celestial mientras se encuentra predicando en la iglesia. Esta entidad, en forma de halo de luz, posee el cuerpo de Custer y, en el proceso, destruye la iglesia del pueblo, matando a la congregación entera. Sorprendido por este hecho, el predicador descubre que esta criatura misteriosa le brinda un poder inimaginable, La Palabra de Dios, mediante el cual puede hacer que los demás cumplan su voluntad con tan solo verbalizar lo que desea. Después de estos eventos y de un duro trance, Custer descubre que Dios ha abandonado el cielo y ha huído de sus responsabilidades, por lo que pierde la fe.
Custer ve en sí mismo a la única persona capaz de rastrear al Todopoderoso y de hacerle responder por su negligencia en el cumplimiento del deber. Pero no está sólo en su aventura: su ex novia Tulip y un simpático vampiro llamado Cassidy que parece preferir una cerveza a la sangre se unirán al viaje. Mientras, una imparable máquina de matar conocida como el Santo de los Asesinos no les pondrá nada fácil alcanzar su objetivo.
Seth Rogen y Evan Goldberg, directores de Juerga hasta el fin son los productores y guionistas del proyecto. Además, Sam Catlin, miembro del equipo de la exitosísima Breaking Bad, actúa como 'showrunner'.