El Alienista se ambienta a finales del siglo XIX en la ciudad de Nueva York y gira en torno a la búsqueda de un asesino en serie con nuevos métodos como las huellas digitales y la psicología. La primera víctima de asesinato es un inmigrante de 13 años de edad al que le han quitado los ojos, mutilado sus genitales y causado otras lesiones desagradables.
Los investigadores tratan diversos grupos de interes que desean mantenerel statu quo con respecto a la población pobre de inmigrantes en Nueva York. Incluye apariciones de muchos personajes famosos de la época en la metrópoli como Theodore Roosevelt y JP Morgan.