Virginia y Verónica son primas, ambas se odian desde el primer momento, cuando fueron adoptadas por el matrimonio Prado Castelo. Es imperdonable para Virginia que el marido de su tía llevara a la pequeña Verónica a vivir con ellos y le diera sus apellidos, incluso cuando era tan solo la hija de un alcohólico.
Mientras tanto, Martín San Telmo se entera de que su hermano Demetrio se suicidó por culpa de una mujer. Al investigar, las pistas lo conducen hasta la Ciudad de México, donde la información que consigue indica que Demetrio se quitó la vida por culpa de V. Prado-Castelo.
Entre Martín y Verónica nace el amor, pero Virginia, que es una mujer calculadora, ambiciosa y malvada, crea rumores y se dedica a desprestigiar a su hermana. Martín es engañado y busca venganza, por ello hace que Verónica se enamore de él, para luego despreciarla.
Al darse cuenta del engaño, sin embargo, tendrá que luchar contra las circunstancias y los planes de Virginia para pdoer recuperar a su amada.
'Lo imperdonable' es una telenovela producida por Salvador Mejía Alejandre para la cadena mexicana Televisa. Esta producción sirve como adaptación de otras telenovelas, 'La mentira' (1998) y Lo imperdonable (1975), ambas originales de Caridad Bravo Adams, además de una novela inédita nunca adaptada a la televisión titulada Tzintzuntzán, la Noche de los Muertos, escrita también por Caridad.