Me, Myself and I gira en torno a la vida de Alex Riley que examina su vida durante 50 años pasando por los periodos de tiempo más marcados: en 1991, a los 14 años de edad, con 40 años en la actualidad y ya con 65, en 2042. Alex siempre ha conseguido lo que se ha propuesto, y ahora en sus 40 se plantea nuevos retos que le ayuden a continuar vida y forjar sus planes de futuro. Durante todas estas etapas, amigos y conocidos evolucionan junto a él. De hecho, su amigo Darryl se convierte en su mejor apoyo después de que Alex se divorcie.
La comedia de CBS está protagonizada por Jack Dylan (It), Bobby Moynihan (Saturday Night Live) y John Larroquette (The Librarians), en los tres papeles de Alex Riley. También forman parte del elenco Jaleel White (Cosas de Casa), Kelen Coleman (Big Little Lies), Sharon Lawrence (Shameless), Mandell Maughan (Bajillion Dollar Propertie$), Skylar Gray (Married) y Reylynn Caster (Think. Create. Repeat.)