Pablo y Andrea se centra en la amistad de dos niños y las miles de aventuras que comparten con su grupo de amigos. Andrea tiene 10 años y vive en ciudad de México con su padre. En una visita al pueblo Huasca, la niña y su padre van a visitar a su abuelo Don Cipriano Saavedra y éste muere trágicamente durante su estancia. Pablo, de la misma edad que Andrea, vive en Huasca y es huérfano, por lo que vive con su tía Gertrudis acompañado de su hermano Martín y su prima Alba.
Pablo y Andrea se conocen debido al fallecimiento de Don Cipriano, hecho que obliga a la niña y a su padre a permanecer un tiempo en el pueblo. Andrea y su abuelo estaban muy unidos, pues ella escuchaba todas sus historias y éste, antes de morir, le regala una medalla que en realidad es un amuleto con el cual podrá acceder a un mágico secreto que su abuelo nunca desveló: unos misteriosas criaturas residen en el bosque.
El gran secreto lleva al grupo de amigos a hacer de todo por evitar que caiga en malas manos, teniendo que lidiar con el malvado Mikonos y sus cómplices bandidos.