La serie sigue las vidas de cuatro jóvenes indígenas americanos en una reserva en Oklahoma. Estos adolescentes, que se autodenominan los Reservation Dogs, pasan sus días cometiendo pequeños delitos y soñando con escapar de su entorno limitado.
Además, también se habla de temas como la identidad cultural, la lucha por la supervivencia y la comunidad, mientras los protagonistas navegan por la vida en la reserva, enfrentando desafíos personales y colectivos.