The last of us se centra la pandemia que esta arrasando a la humanidad, por un virus que dejó a todos al borde de la extinción. Este virus afecta a las personas de forma extraña, puesto que en cuanto se contagian, estos se vuelven caníbales y se puede contagiar a través de un simple mordisco.
Un par de décadas después es más que evidente que la humanidad ha quedado devastada y los supervivientes, conviven en zonas de cuarentena custodiadas por oficiales, en asentamientos independientes, o forman parte de grupos ambulantes. Es en este momento cuando Joel, que se dedica al contrabando, se ve envuelto en una misión cuyo objetivo final de llevar a una chica llamada Ellie a las afueras de la zona de cuarentena en donde se encontrarán con las Luciénargas, un grupo paramilitar de rebeldes que rechazan la autoridad de las zonas de cuarentena, y son los encargados de recoger a Ellie.
Joel acepta la propuesta y, mientras se escabullen de la zona, descubren que Ellie tiene una mordida y está infectada y aunque normalmente los efectos aparecen en los dos primeros días, su caso es diferente: pese a que su encuentro con un infectado ocurrió tres semanas atrás, no muestra indicios de infección. De esta forma, entienden que su inmunidad representa para los Luciérnagas una esperanza en la búsqueda de una cura, lo cual justifica la necesidad de protegerla.