Blood-C se ambienta en un pequeño pueblo rural cerca del lago Suwa y está protagonizada por Saya Kirasagi, una doncella del santuario sintoísta que está liderado por su padre Tadayoshi. Mientras Kirasagi realiza una vida aparentemente normal durante el día, por la noche defiende la aldea junto a su padre de monstruos que poseen objetos mágicos y que buscan alimentarse de la sangre de los humanos.
Saya posee una gran capacidad con la espada que le permite acabar rápidamente con todo aquel que se cruce en su camino. Pero cuando los monstruos comienzan a atacar durante el día, su vida se tornará mucho más difícil cuando comienza también a cuestionarse su identidad y su misión.