LOL: Si te ríes, pierdes sigue a diez humoristas españoles, conducidos por Santiago Segura, que se retan para ver quién puede mantenerse serie y al mismo tiempo intentar hacer reír a sus oponentes en una competición para conseguir un gran premio de nada menos que 100.000 euros. El cómico que consiga mantenerse serio durante más tiempo será el ganador y podrá donar el premio a una organización benéfica de su elección.