Santo es una serie thriller policíaca que sigue la historia de Santo, un narcotraficante cuyo rostro nunca jamás se ha desvelado. Dos policías que van tras él, Cardona y Millán, tendrán que aprender a colaborar para resolver el caso y mantener sus vidas a salvo, a pesar de que son radicalmente opuestos.
Miguel Millán es un inspector de la brigada de estupefacientes en Madrid. Aunque parezca sereno por su helado gesto, arde por dentro. Todo el mundo lo recuerda como un buen policía y quiere demostrar que sigue siéndolo.
Por otro lado, está Ernesto Cardona, un delegado de la policía federal en Salvador de Bahía, Brasil. Es un hombre de acción capaz de infiltrarse en el narco, siempre está dispuesto a todo hasta que todo se vuelve en su contra.