Los Protegidos: El regreso es una secuela de Los Protegidos donde sigue la historia de nuevo de Mario, Culebra y Sandra, entre otros, diez años después de que la familia Castillo Rey tuviese un final feliz de película.
Pero la vida continúa y el destino, el paso del tiempo y un suceso desconocido que se descubre más adelante ha hecho que esta familia se separase. Debido a una nueva amenaza que rodea a esta familia, les enfrentará a una nueva misión donde deben reunirse y dejar atrás sus diferencias.