Basada en el personaje homónimo de los cómics, Spider-Woman se centra en Jessica Drew que, cuando era niña, fue picada por una araña. Esta picadura era mortal y, para conseguir salvarla, su padre le administró un suero experimental. A pesar de que Jessica logró salvarse de la muerte, el suero la provocó unos inesperados efectos secundarios: poderes sobrehumanos.
Años más tarde, siendo adulta, Jessica trabaja como editora en la revista Justice Megazine junto a un fotógrafo, llamado Jeff Hunt, y su sobrino adolescente Billy. Cuando los problemas acechan a la ciudadanía, Jessica se transforma en su identidad secreta de Spider-Woman.