Natsume es un joven que ha vivido una infancia complicada debido a su capacidad de ver espíritus conocidos como Youkai. Estos seres, invisibles para los demás, comienzan a atacarlo exigiendo "El Libro de los Amigos", un misterioso diario que le dejó su abuela Reiko, quien también podía ver a los Youkai.
Reiko utilizó el libro para sellar los nombres de muchos espíritus, atándolos a su voluntad y privándolos de su libertad. Ahora, Natsume se encuentra en medio de este conflicto, con los Youkai buscando desesperadamente su liberación. Acompañado por su amigo y protector, un poderoso espíritu en forma de gato llamado Madara, Natsume decide enfrentar su legado familiar y ayudar a los Youkai.
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