Vaca y pollo sigue la historia de dos hermanos -lo son pese a ser de especies animales distintas- y sus aventuras. Con 7 y 11 años respectivamente, estos dos personajes viven con sus padres, dos humanos sin torso a los que solo se le suelen ver las piernas en pantalla. Además, viven atormentados por ‘Culo Rojo’, una versión un tanto peculiar del diablo en la que se ve representado por un patético ser sin pantalones.
Además, en esta serie de animación de Cartoon Network también hay cabida para episodios especiales protagonizados por otros personajes diferentes: Mandril y Soy Comadreja. Está creada por David Feiss (Las macabras aventuras de Billy y Mandy).