Middlesex sigue nos presenta a Calliope “Cal” Stephanides, que descubre que es intersexual a pesar de haber sido criado como una niña. Pero todo comienza en 1992, cuando los abuelos de Cal huyen tras la guerra y se instalan en un pueblo de Detroit, llamado Middlsex.
Estos se van a vivir a casa de su prima Lina y su marido, y ambas parejas tienen a sus hijos casi al mismo tiempo, hijos que se casarán, y tiempo después, serán los padres de Cal. Cuando la pequeña nace parece estar destinada a vivir la leyenda sobre esas niñas que cuando llegan a cierta edad se transforman en hombres y tienen que vivir todas las complicaciones que suponía vivir así en aquella época.
Así, la serie cuenta lo que pasan las ocho generaciones de una misma familia, el amor, la guerra y los tiempos difíciles.
